秦国郎中令赵高倚仗着二世的恩宠肆意专横，因私人仇怨诛杀了很多人。他怕大臣入朝奏事向二世报告，于是以天子年轻不精通政事为由劝二世深居宫禁中，让他及侍中官等熟习法律的人来处理事务。这样，赵高就掌管了国家政事，一切大事都由他决定。
赵高听说李斯已向二世上书进言，于是去见丞相李斯说：“关东叛贼很多，现在二世仍加紧调发徭役，建造阿房宫。我想规劝二世，只因地位低贱，这实在是君侯你的职责啊，你为什么不规劝二世呢?”李斯回答说：“我早就想向二世进言了， 但总找不到时机。”赵高说：“你如果真能规劝二世，等我替你打听到二世有空暇时， 告诉你。”于是赵高等到二世正在宴享欢乐，就派人告诉丞相说，二世正有空， 可以上奏重要的事。丞相便来到宫门谒见皇上。像这样的情况有三次。二世发怒说：“我平常闲暇的日子很多，丞相却不来谒见，我正在私下宴乐时，丞相就来奏请要事，丞相难道认为我年少而轻视我吗?”赵高趁机便说李斯是不满于现在的地位，想割地封王。还诬说李斯的长子三川郡守李由与陈胜有文书相往来。二世听完后，便派人去核查李由与叛贼勾结的情况。
李斯听到这事，上书陈述赵高的过错。二世怕李斯杀了赵高，便私下告诉他。赵高说：“丞相所担心的就只我赵高一人。我死了之后，他就能为所欲为了。”
这时， 反秦的部众日益增多，右丞相冯去疾、左丞相李斯、将军冯劫规劝二世，请求停止建造阿房宫的劳役。二世说：“享有天下的君主，就应该随心尽意穷奢极欲，君主权势重，法律就能严明，臣下就不敢图谋不轨。现在反贼四起，你们不能禁止，又想罢除先帝已做的事，不能报答先帝，又不为我尽忠效力，为什么还要占据这官位呢!”于是把冯去疾、李斯、冯劫交给刑狱官吏处置。冯去疾、冯劫自杀，只有李斯进了监狱。二世把他交付赵高惩治，审讯李斯同他的儿子李由谋反的罪状，拘捕他的所有宗族、宾客。赵高惩治李斯，笞击一千多次，李斯忍不住苦痛，自己屈招认罪。
李斯所以不自杀，是因为他认为对秦国有功，而且实在没有反叛秦国的意图。于是在狱中上书陈述自己三十多年相秦的功绩，希望二世能明察事实。奏书交上之后，赵高要狱吏扔掉了。
赵高派他门下宾客假称是御史、谒者、侍中，轮番去审讯李斯，李斯依事实回答，赵高就派人再笞击他。后来二世派人审问李斯时，李斯以为会像以前一样挨打，只好供认服罪。
二世高兴地说：“如果没有赵高，我差点被丞相出卖!”二世派去查核李由的使者到时，李由已被楚兵杀死了。赵高就歪曲事实，把谋反的事强加在李由身上，判定李斯应以五刑论处，在咸阳集市腰斩。李斯与他的次子一同被绑赴刑场。路上，他对次子说：“我想同你一起再牵着黄狗，一同走出上蔡城东门去追逐狡兔，难道还可以做到吗!”于是父子相对而哭。李斯三族被诛杀。
