他曾从师于当时的名儒翰林学士王若虚、冯叔献学习《论语》、《孟子》和《春秋》。此后不久，李杲的母亲王氏患重病，请了家乡好多医生，诊断治法众说不一，几乎吃遍各种方药，病情不但不见好转，反而日益加剧，最终还是死去。李杲因自己不懂医学只能眼睁睁看着亲人被疾病折磨而丧生，感到十分悲痛。他发誓说，如果遇到良医，我一定拜其为师，以补我的缺憾。
当时易水(今河北易县)张元素为燕赵名医，李杲求医心切，不惜远离家乡四百余里，挟千金拜其为师。经过数年的刻苦学习，李杲“尽得其法”，基本掌握了张元素的学术思想和诊疗技术，遂辞别元素返回故里。凡经李杲诊治的病人，尽管皆为疑难杂证，但多获奇效。
不知出于何种原因，大约在30多岁时，李杲按照金朝的制度向官府交钱买了个官位，做了临原(今河南境内)的税务官。在此期间，流行一种俗称“大头天行”的疾病，即一种以头面红肿、咽喉不利为主症的传染病。当时的医生查遍医书也找不到古人对此病的论述，多用泻剂治疗但均不获效，而一泻再泻往往使病人一个接一个地死去。尽管这样，医生并不认为是误治之过，病人家属对此也无异议。唯有李杲觉得病人死得冤枉，于是他废寝忘食地研究本病，从症状到病因反复探讨，终于研制出“普济消毒饮”一方，用于病人，屡验屡效。为救治更多病人，李杲不图利，不留名，他命人把药方刻于木板立在人多醒目的地方。凡照此方治疗的病人无不获效，当时百姓以为此方为仙人所传，把它刻于石碑之上。
此后不久，李杲为躲避元军侵扰弃官迁居汴梁(今开封)。居汴梁期间，他常为公卿大夫诊治疾病，疗效非常显著，名声为之大振。从中原北返后，寄居鲁北东平、聊城一带，以医为业达六年。1244年，64岁的李杲回到家乡真定，临床之余，将多年经验体会著述立说，创立了以“内伤脾胃”学说为主体的理论体系。
李杲留给后人的医学著作有《内外伤辨惑论》、《脾胃论》、《兰室秘藏》和《用药法象》等。
他的理论学说诞生后，得到其弟子王好古、罗天益等人的继承发展。王好古一方面大量吸收东垣的药物学理论，重视其临床应用，另一方面受东垣深入阐发内伤脾胃病机理论的启发，创立了“阴证论”。罗天益则比较全面地吸收了东垣的脾胃学说，在脾胃内伤病纲目分类及其临床应用经验的认识上，进一步丰富了东垣的脾胃学说。他的学说对后世医家，尤其是温补学派影响很大。
《四库全书·总目提要》说：“医家之门户分于金元”。河间学派和易水学派为中国医学史上承前启后影响最大的两大学派，李杲为易水学派的中流砥柱，他学医于张元素但对后世的影响可谓在元素之上。朱丹溪虽为河间学派的三传弟子，但其学说在某些方面也受李杲学说某些启示。明代以后，薛立斋、张景岳、李中梓、叶天士等医家都曾对李杲的学说景仰、研习并在此基础上有所发展，自成一家。此外，龚廷贤、龚居中、张志聪等均受李杲学说很大影响。尽管李氏学说的继承者们已经明确，片面强调脾胃未免有些偏颇，但李杲学说在中国医学史上仍不失为划时代的一个里程碑，作为一名伟大的医学家，他将永远名垂史册。
